Noves teràpies pel tractament del càncer de mama

Dilluns, 16 de desembre de 2019. Els tractaments convencionals del càncer estan basats en sessions de quimioteràpia, una teràpia molt agressiva que destrueix indiscriminadament tota mena de cèl·lules, canceroses i sanes.  En el cas del càncer de mama, un dels més controlats i que millors índexs de sanació presenten, destaca especialment el triple negatiu, un tipus de càncer molt agressiu i que pitjors resultats presenta en l’àmbit de pacient, per la seva falta de resposta als tractaments habituals.

Una característica comuna a tots els tipus de càncer és la desregulació de la síntesi de proteïnes i la replicació cel·lular descontrolada. Un factor clau en el control de la traducció de proteïnes és el factor d'inici de la traducció 4E (eIF4E) que es troba regulat per les cinases MNK1/2 (MAP kinase interacting kinases 1 i 2) mitjançant fosforilació.

L’eIF4E, proteïna que s’encarrega de començar la síntesi de les altres proteïnes responsables del creixement i la proliferació cel·lular, ha estat descrit en els últims anys com un factor de pronòstic independent associat amb la progressió cel·lular maligna i el desenvolupament de resistència. Aquesta proteïna es troba de forma molt abundant en pacients amb diferents tipus de càncer, com són el d'ovari, mama, pulmó, bufeta i pròstata.

La fosforilació de l'eIF4E és necessària per a la transformació tumoral però és prescindible per al desenvolupament de les cèl·lules normals. Per tant, la inhibició farmacològica de les MNKs, reguladores de l’activitat de l’eIF4E,  pot proporcionar una estratègia alternativa no tòxica i eficaç per al tractament del càncer, especialment en combinació amb els tractaments aprovats.

Dins de la recerca que du a terme el Grup de Química Farmacèutica (GQF) d’IQS, la Dra. Elisabeth Bou va realitzar la seva tesi doctoral sobre aquesta nova estratègia terapèutica. La tesi, que ha obert la via a l’obtenció de nous inhibidors de les MNKs, ha estat dirigida per al Dr. Jose Ignacio Borrell, professor d’IQS School of Engineering i coordinador del GQF, juntament amb el Dr. Roger Estrada Tejedor, professor responsable del laboratori de disseny molecular d’IQS,  i el Dr. Santiago Ramón y Cajal Agüeras, Director de la Unitat de Patologia Molecular Translacional de Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) com a codirectors.

En aquesta recerca, i a partir d’estudis computacionals de possibles estructures, s’han proposat els sistemes pirazolo[3,4-b]piridínics com a possibles candidats a inhibidors de MNK a causa de la seva similitud amb inhibidors coneguts; s'han estudiat les possibilitats sintètiques que ofereixen aquestes estructures, definint metodologies generals per introduir substitucions selectives i controlades en sis punts diferents de la molècula; a més, s'han avaluat i descrit els mecanismes de reacció d’aquestes; i s'han estudiat cinc famílies de compostos basades en les pirazolo[3,4-b]piridines, mostrant una de les famílies una activitat interessant en els assajos preliminars.

Finalment, i fent ús de nou d’eines de modelització molecular, s’ha estudiat, en el cas del millor candidat trobat,  el seu mecanisme d’actuació en la proteïna, donat que conèixer el mecanisme d’acció dels fàrmacs és essencial per a dissenyar correctament l’estratègia de combinació amb la quimioteràpia. 

En definitiva, la proposta d’incloure els inhibidors de cinases MNKs en els tractaments de càncer de mama triple negatiu, com a complement de les teràpies convencionals, escorçaria previsiblement els temps de tractament amb quimioteràpia, amb una disminució també previsible de les dosis de fàrmacs a administrar a les pacients.

Aquest projecte ha estat cofinançat amb Fons Social Europeu